Durante el siglo pasado, la comunidad científica logró importantes descubrimientos que fueron clave para descifrar el genoma humano. Se descubrió que los cromosomas son la base de la herencia; se observó por primera vez la doble hélice del ADN; y se estableció el mecanismo biológico por el que las células leen la información contenida en los genes. Este último descubrimiento y los grandes avances de la tecnología dieron lugar al nuevo campo científico de la genómica. Desde entonces, se han descifrado miles de genes y genomas enteros.

Hoy en día, hemos aprendido muchísimo sobre genómica, sabemos más sobre si una enfermedad es hereditaria y cómo puede afectarnos a nosotros y a nuestros hijos. Todo esto empezó con el Proyecto Genoma Humano, que sentó las bases para la aplicación de la genómica a la medicina tanto para el diagnóstico como la prevención.

¿Qué es un genoma?

Antes de adentrarnos en la historia y la tecnología del Proyecto Genoma Humano, establezcamos las bases de lo que es un genoma y el enorme papel que desempeña en la medicina personalizada.

Hemos explicado que el ADN es el compuesto químico que contienen todas nuestras células y que codifica todas las instrucciones para crear y desarrollar la vida. Se compone principalmente de 4 nucleótidos (entre otras moléculas): Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Timina (T). Éstos se unen entre sí de una forma muy específica, la A se une con la T y la C con la G, formando una doble hélice o escalera de caracol.

El conjunto completo de ADN del organismo se denomina genoma. En pocas palabras, el genoma es el libro biológico de instrucciones para la vida, que contiene toda la información necesaria para desarrollarse, funcionar y reproducirse. Este código se transmite de padres a hijos. El genoma incluye todos los genes, las unidades básicas de la genética, fragmentos de ADN que poseen la información necesaria para producir proteínas que, en última instancia, llevan a cabo múltiples funciones en el organismo.

El Proyecto Genoma Humano

En 1990 se puso en marcha el Proyecto Genoma Humano (HGP, por sus siglas en inglés) con el objetivo de descifrar la gran mayoría del genoma humano. Esto significa también descubrir todos los genes humanos y localizarlos a lo largo del genoma, así como comprender la cantidad de ADN codificante que tenemos, adquiriendo conocimientos sobre el desarrollo, la fisiología, la medicina y la evolución humana. En última instancia, el objetivo era avanzar en la investigación biomédica descifrando información importante sobre el funcionamiento del material genético.

Para lograr este objetivo se formó el Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano, un grupo de colaboración abierto en el que participan veinte centros de seis países para secuenciar el ADN humano. En el consorcio participaron cientos de científicos de 20 centros de secuenciación de Alemania, China, Estados Unidos, Francia, Gran Bretaña y Japón.

Podemos pensar que este proyecto consistió en secuenciar el ADN de un solo individuo, sin embargo, este proyecto se llevó a cabo con la participación de numerosos voluntarios cuya identidad se mantiene en secreto. Los candidatos fueron elegidos entre una población diversa que proporcionó diversas muestras de sangre. No se utilizaron todas las muestras solicitadas, por lo que ni siquiera los voluntarios saben si su ADN se utilizó finalmente para este proyecto o no.

El Proyecto Genoma Humano comenzó en 1990 en Estados Unidos, con el objetivo oficial de cartografiar la secuencia completa del ADN de los seres humanos.

Considerado, con razón, una de las grandes hazañas de la investigación en la historia, este análisis del genoma humano se completó en abril de 2003. Trazar el mapa de todos los genes encontrados supuso un gran reto, lo que llevó a destinar grandes sumas de dinero a la finalización del proyecto. Inicialmente, la financiación comenzó con unos 3.000 millones de dólares y una estimación de finalización en 15 años. Sin embargo, el proyecto se completó 2 años antes y con un presupuesto global inferior.

El primer borrador del genoma humano se publicó en el 2000, habiéndose secuenciado aproximadamente el 85% del genoma. En 2003, cuando se publicaron los resultados finales, se reveló que el genoma contenía aproximadamente 3.000 millones de pares de bases y que el número total de genes del organismo humano era de 20.000… ¡sorprendente si lo comparamos con el hecho de que animales pequeños como las ratas tienen 30.000 genes!  Por lo tanto, la conclusión es que la complejidad del organismo no está directamente relacionada con el número de genes que posee.

Además, los científicos del proyecto descubrieron que el porcentaje de ADN que codifica para proteínas se sitúa en torno al 1,5%. Esto lleva a preguntarse qué hace el 98,5% restante, denominado ADN no codificante. Algunas investigaciones demuestran que parte de este ADN no codificante interviene en la regulación de los genes. Pero probablemente haya muchas otras funciones del ADN no codificante que aún desconocemos y sobre las que se están realizando más estudios.

Tecnología del Proyecto Genoma Humano: ¿Cómo funcionó?

A mediados de la década de 1970 se desarrollaron en paralelo dos métodos de secuenciación: el de base química de Maxam y Gilbert y el de base enzimática o «método de terminación de la cadena» de Sanger y Coulson. Ambos métodos consiguen determinar el orden de los nucleótidos de un fragmento de ADN. Finalmente, fue el método enzimático el que se impuso y, de hecho, con algunas mejoras, se sigue utilizando en la actualidad.

El método de terminación de la cadena se basa en sintetizar secuencialmente una cadena complementaria de ADN utilizando nucleótidos fluorescentes especiales que detienen la síntesis. De esta forma, se obtienen fragmentos de diferentes tamaños con el último nucleótido marcado con fluorescencia, lo que permite establecer la secuencia de ADN con la información proporcionada por todos los fragmentos de diferente tamaño.

Para el HGP, esta tecnología de secuenciación se adaptó para que fuera capaz de gestionar una enorme cantidad de material de ADN. La estrategia utilizada se denominó hierarchical shotgun sequencing, que implicaba muchos pasos independientes. En primer lugar, se clonaron grandes fragmentos del genoma humano utilizando la metodología de los cromosomas artificiales bacterianos (BAC). El ADN humano se fragmentó en trozos de unos 150.000-200.000 pares de bases cada uno. A continuación, estos fragmentos de ADN se insertaron en BACs y se clonaron en células bacterianas que replican los fragmentos de ADN humano, para obtener una cantidad suficiente para la secuenciación. Una vez replicado el ADN, las secuencias de ADN se dividieron aleatoriamente en fragmentos más pequeños para secuenciarlos mediante el método automatizado de Sanger.

No sólo las técnicas eran importantes, también se invirtió mucho esfuerzo en desarrollar programas informáticos específicos que permitieran analizar los datos secuenciados.

En total, la primera secuenciación completa del genoma humano llevó más de 10 años y costó mucho dinero en financiación. Al final del proyecto, los investigadores no se detuvieron: siguieron mejorando las técnicas utilizadas dentro del proyecto, lo que finalmente dio lugar a la Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés). Así es como ahora podemos secuenciar el genoma de una persona en poco tiempo, ¡y a un coste asequible!

El Proyecto Genoma Humano y más allá

Cuando se inició el Proyecto Genoma Humano, el objetivo principal era establecer la secuencia del genoma humano. Gracias al inmenso trabajo realizado en este proyecto, los científicos consiguieron descubrir el «libro de instrucciones de la vida». Este logro supuso una enorme mejora en el conocimiento de la biología humana y fue un gran paso para nuevos estudios genéticos. Se han cartografiado muchos genes relacionados con enfermedades hereditarias. Lo que ha abierto el camino al desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y tratamientos, así como a investigaciones para establecer los mecanismos genéticos implicados en determinadas enfermedades.

Ahora se dispone de nuevas tecnologías de secuenciación, que permiten una secuenciación más rápida y asequible. Esto abre la posibilidad de acceder a una medicina personalizada; nos permite saber si tenemos un mayor riesgo de desarrollar ciertas enfermedades, que también pueden afectar a nuestra descendencia. También nos ayuda a entender cómo podemos reaccionar a determinados fármacos y mucha más información codificada en nuestro libro de la vida. Esto está cambiando el concepto de atención médica, proporcionando herramientas para prevenir enfermedades en individuos sanos sin ningún síntoma de enfermedad. Actualmente, esta revolución genómica está mejorando los chequeos médicos y, en última instancia, los posibles tratamientos.

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