Las cardiopatías congénitas son la malformación más común al nacer, pero ¿qué papel juega la genética? ¿Son todos los casos iguales? En este blog explicaremos las cardiopatías congénitas, sus causas y métodos de detección.

¿Qué son las cardiopatías congénitas?

La cardiopatía congénita (CC) se define como cualquier malformación en la estructura del corazón o de los principales vasos sanguíneos, que, como su nombre indica, están presentes desde el nacimiento, aunque se diagnostiquen mucho más tarde. Este grupo de patologías abarca desde una única anomalía como la displasia valvular aislada hasta lesiones muy complejas en las que coexisten diversos defectos, como en el caso de la tetralogía de Fallot.

Las CC se originan durante el periodo prenatal, concretamente durante el desarrollo embrionario del corazón, entre la 3ª y 10ª semana de gestación. La etiología de la CC en muchos casos es desconocida, y generalmente se acepta que las tres causas principales son: alteraciones genéticas, factores externos o la combinación de genética y ambiente (origen multifactorial). Algunos de los factores externos que pueden influir en el desarrollo de enfermedades coronarias son la diabetes materna, el consumo de alcohol o tabaco, el lupus, la fenilcetonuria o la rubéola durante el embarazo.

Los datos

Debido a la diversidad de trastornos congénitos que abarcan el CC, la complejidad y gravedad de estas afecciones pueden variar significativamente. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden tener afecciones potencialmente mortales que requieren intervención inmediata.

Cada año nacen más de un millón de niños con cardiopatías congénitas en todo el mundo. La prevalencia de CC se estima en 9 de cada 1.000 recién nacidos, y puede afectar hasta 14 de cada 1.000 embarazos si se tienen en cuenta los fetos a partir de las 18 semanas de gestación.  Gracias a la mejora de los protocolos de cribado y detección es posible establecer un manejo médico, farmacológico o quirúrgico precoz, y se estima que más del 90% de los recién nacidos con CC llegan a la edad adulta.

A lo largo del artículo describiremos los diferentes tipos de CC, centrándonos en las de origen genético.

Tipos de cardiopatías congénitas

Las cardiopatías congénitas engloban un grupo muy amplio de malformaciones, aunque existen varios tipos de clasificaciones establecidas, a nivel funcional se consideran:

• Cardiopatías congénitas cianóticas (Cortocircuitos derecha-izquierda) En estos casos se produce el paso de la sangre pulmonar a la sangre sistémica. Por lo que se caracterizan por provocar una disminución de los niveles de oxígeno en sangre (cianosis), lo que lleva a una coloración azulada de la piel y membranas mucosas. Algunas de estas enfermedades cardíacas incluyen la transposición de grandes vasos, la tetralogía de Fallot y la anomalía de Ebstein.
• Cardiopatías congénitas no cianóticas (cortocircuitos izquierda-derecha). En estos casos se produce el paso de sangre sistémica a la arteria pulmonar, e incluye defectos en la comunicación interventricular, comunicación interauricular o comunicación auriculoventricular, entre otras. 
• Cardiopatía congénita con obstrucción del flujo sanguíneo. Las lesiones obstructivas suelen estar provocadas por un estrechamiento de los vasos sanguíneos que dificulta el flujo sanguíneo a través de las cavidades cardíacas, e incluyen la coartación de la aorta o la estenosis pulmonar, entre otras patologías.

A nivel estructural se suelen dividir en:

• Heterotaxia y transposición de grandes vasos (el corazón y/o las grandes arterias ocupan posiciones anatómicamente diferentes a las normales).
• Defectos conotruncales
• Defectos del corazón izquierdo
• Defectos del corazón derechoDefectos septales

A nivel causal distinguimos:

• Multifactorial
• Alteraciones cromosómicas
• Alteraciones en genes individuales.
• Alteraciones en el genoma mitocondrial.

Y a nivel clínico podemos considerar dos tipos de CC:

• Sindrómico (asociado a otros signos clínicos).
• Aislado

Una vez descritos los tipos de clasificación de CC, destacamos algunas de las más frecuentes:

• Comunicación interventricular: hay continuidad en el tabique ventricular provocando un cortocircuito entre los ventrículos. Los defectos grandes causan una importante derivación izquierda-derecha. En determinados casos los defectos pueden cerrarse espontáneamente durante la lactancia o requerir intervención quirúrgica.
• Estenosis pulmonar: hay un estrechamiento del tracto de salida pulmonar que obstruye el flujo sanguíneo desde el ventrículo derecho hacia la arteria pulmonar durante la sístole. Este es un ejemplo de enfermedad coronaria que puede permanecer asintomática hasta la edad adulta. Los pacientes sintomáticos son tratados mediante valvuloplastia con balón.
• Tetralogía de Fallot: caracterizada por la presencia de 4 anomalías simultáneas; comunicación interventricular grande, obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho, estenosis de la válvula pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho y abombamiento aórtico. El tratamiento definitivo es mediante cirugía.

Detección de defectos cardíacos congénitos

Actualmente, la detección de cardiopatías congénitas se puede realizar durante el embarazo o durante los primeros días tras el parto. La detección temprana permite iniciar un tratamiento o planificar intervenciones médicas o quirúrgicas cuando sea necesario.

Para la detección prenatal , se encuentran disponibles diferentes técnicas, entre ellas: 1) ecocardiografía, que proporciona imágenes detalladas del corazón mediante un transductor de ultrasonido; 2) ecografía especializada o ecocardiografía Doppler, que permite evaluar el flujo sanguíneo; 3) análisis de biomarcadores específicos en sangre materna; y, en casos excepcionales, 4) resonancia magnética fetal, que permite obtener imágenes más detalladas del corazón fetal.

Cuando se sospecha una cardiopatía congénita en un recién nacido, se requiere la evaluación del estado cardiovascular mediante la medición de la presión arterial, la perfusión periférica y la saturación de oxígeno con oximetría de pulso. Para confirmar el diagnóstico se suele realizar una ecocardiografía Doppler y un electrocardiograma para descartar arritmias. Una vez confirmado el padecimiento se busca el tratamiento más adecuado, el cual puede variar en urgencia según el defecto y el estado del paciente.

Para la detección de cardiopatías congénitas en adultos se utilizan técnicas como la ecocardiografía, la resonancia magnética cardíaca, la tomografía computarizada, el cateterismo cardíaco, el electrocardiograma y los análisis de sangre. Estas pruebas permiten evaluar la estructura y función del corazón, detectando anomalías y problemas cardíacos que pueden haber pasado desapercibidos.

Causas genéticas de las cardiopatías congénitas.

Las causas genéticas de las cardiopatías congénitas son muy heterogéneas; hoy sabemos que detrás de los CC de origen genético se esconden variantes deletéreas de línea germinal o mosaico; variantes estructurales y numéricas de copia; y variantes en regiones no codificantes. Si bien es cierto que en aproximadamente la mitad de los casos de CaC no se establece una causa definitiva, gracias a los avances tecnológicos y científicos hoy en día es posible identificar alteraciones genéticas en las regiones codificantes en aproximadamente el 45% de los casos. Es importante señalar que el riesgo de recurrencia en futuros embarazos depende del tipo de CC y del factor desencadenante. Por este motivo, siempre es muy recomendable contar con profesionales especializados en asesoramiento genético.

Aproximadamente el 13% de los recién nacidos con CC tienen otras anomalías y pueden desarrollar un retraso en el desarrollo neurológico durante la infancia. 

En estos casos, cuando los hallazgos adicionales se deben a la misma etiología, el CC se clasifica como sindrómico. Cabe mencionar que las aneuploidías más frecuentes durante el embarazo, el síndrome de Down (trisomía 21), el síndrome de Patau (trisomía 13) y el síndrome de Edwards (trisomía 18). Así como el síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X) pueden presentar CC asociado. Además, algunas anomalías cromosómicas estructurales, como la microdeleción 22q11.2, comúnmente conocida como síndrome de DiGeorge, pueden presentar afecciones como tetralogía de Fallot, interrupción del arco aórtico, comunicación interventricular, entre otras.

Por otro lado, el uso más extendido de la secuenciación NGS en el estudio de la CC proporciona información clave para comprender mejor las causas y mecanismos moleculares de esta anomalía congénita. Hasta la fecha, se han identificado más de 400 genes que contribuyen a la enfermedad coronaria.

 Destacamos varios ejemplos de enfermedad coronaria causada por variantes en genes específicos:

• Cardiopatías asociadas al síndrome de Alagille: se trata de una enfermedad compleja que afecta a varios órganos como el hígado, el cerebro o el corazón. A nivel cardiovascular, el síndrome de Alagille puede provocar diversas enfermedades del corazón como la tetralogía de Fallot, estenosis pulmonar y otros síntomas. Las mutaciones autosómicas dominantes en el gen JAG1 se identifican en más del 90% de los casos, mientras que las variantes en el gen NOTCH2 se identifican en el 2%.
• Cardiopatías asociadas al síndrome de Noonan: los individuos con esta afección tienen rasgos faciales característicos. En el 50-80% de los casos se presenta con CC, siendo la más común la estenosis pulmonar. Se han identificado varios genes asociados con el desarrollo del síndrome de Noonan debido a mutaciones dominantes de ganancia de función en genes como PTPN11, SOS1, LZTR1, KRAS, RAF1, RIT1, SOS2, BRAF, MAP2K1, MRAS, NRAS, RRAS2, RASA2. , entre otros.
• Cardiopatías asociadas a genes que regulan la morfogénesis cardíaca: genes como NKX2-5 o TBX5, que intervienen en el correcto desarrollo del sarcómero y la contracción cardíaca, por lo que alteraciones en estos genes provocan fallos durante la embriogénesis que pueden provocar diferentes CC como arritmias o defecto septal. El ejemplo más claro es el síndrome de Holt Oram, vinculado a mutaciones en TBX5.
• Enfermedad cardíaca asociada a genes de señalización: los genes relacionados con las vías de señalización, como Zic3, Nodal y Lefty2, también pueden causar enfermedades cardíacas congénitas, como la heterotaxia visceral ligada al cromosoma X relacionada con Zic3.

Detección de causas genéticas de cardiopatías congénitas

A medida que se sabe más sobre la contribución genética a las cardiopatías congénitas, aumenta la utilidad de la información genética para adaptar el tratamiento de los pacientes, estratificar el riesgo, establecer el pronóstico y asesorar a las familias afectadas. Aunque no existe consenso sobre el tipo de prueba a implementar en cada caso, cada vez se solicitan más pruebas genéticas especializadas, así como asesoramiento por parte de genetistas en colaboración con cardiólogos pediátricos.

Embarazo y condiciones hereditarias

En caso de sospecha de enfermedad coronaria durante el embarazo, el especialista recomendará realizar un procedimiento invasivo (amniocentesis o muestra de vellosidades coriónicas) para obtener una muestra de tejido fetal con la que realizar técnicas moleculares que ayuden a obtener el diagnóstico. Lo más común es que inicialmente se realice un cariotipo para descartar o confirmar la presencia de anomalías cromosómicas como el síndrome de Down o el síndrome de Turner. También puede estar indicado un estudio molecular más exhaustivo para detectar alteraciones genéticas como variantes puntuales o deleciones y duplicaciones (CNV).

Cuando se identifica un CC después del nacimiento, según el caso, el especialista puede recomendar un estudio genético. Gracias a los avances en el área de la genética médica, y a la reducción del coste de las técnicas de secuenciación masiva, en muchos casos se podrá optar por realizar la secuenciación del exoma completo para el estudio del CC.Por lo que siempre será de ayuda tener todos la información clínica del paciente, lo que facilita la interpretación por parte de los genetistas.

En zogen, priorizamos la salud de nuestros pacientes al ofrecer servicios de diagnóstico y detección genética. Contamos con especialistas en diversas áreas médicas que pueden orientar sobre el test genético más adecuado para cada caso clínico.

Disponemos de un amplio portafolio de pruebas genéticas basadas en secuenciación completa del exoma y genoma que aportan información clave al especialista, con pruebas específicas dirigidas al diagnóstico de cardiopatías congénitas.

Fuente: https://www.veritasint.com/blog/en/congenital-heart-disease-and-the-role-of-genetics/